成果名称 ---【 人类重要单基因疾病相关基因的识别和功能分析 】

基本信息
所属机构
健康科学研究所
立项名称
人类重要单基因疾病相关基因的识别和功能分析
主题词
人类重要单基因疾病相关基因
研究起止时间
2003.09 至2005.09
成果公报内容
本课题的主要目标是发现两个疾病相关基因。通过三年研究,该课题取得如下进展,完成了预期目标。 1.发现Uncv基因突变引起毛发发育缺陷. 秃发是一种常见的人类疾病。 我们通过研究一种人类秃发小鼠模型,发现Uncv基因突变引起毛发和皮脂腺发育障碍,毛囊发育提前进入凋亡期。该基因主要表达于皮肤。我们构建了该基因的转基因小鼠, 野生型Uncv基因可以部分挽救小鼠毛囊发育缺陷,进一步证实该基因突变是导致毛囊发育缺陷的原因。通过与EGF转基因小鼠杂交, 发现Uncv可能与EGF通路有关。相关研究论文仍在准备中。在毛囊发育研究中, 我们还发现小鼠scd1基因突变引起小鼠毛囊和皮脂腺发育异常,论文发表在? Mol Genet Genomics ?。 2. 发现人类色素异常的基因。 我们通过全基因组扫描定位了一个人类色素异常的基因位点。通过侯选基因检查, 我们发现一个SNP, 该SNP在600对照正常人样本中不存在。 这一工作仍在继续研究之中。 3. 首次发现CYLD基因突变引起遗传性毛发上皮瘤。 1971年,Dr.Knudson提出了肿瘤抑制基因致瘤的”二次打击”学说, 其核心是肿瘤抑制基因两次丧失功能的突变增加肿瘤易感性。Bignell et al.发现肿瘤抑制基因CYLD突变引起遗传性多发性圆柱瘤(Nature Genetics 25:160-5)。我们在三个独立的家系中首次发现CYLD基因突变引起多发性毛发上皮瘤。研究结果摘要编入2002年上海人基因组会议论文集中。根据”二次打击”学说, 亲本来源的突变是丧失功能的改变, 很难解释不同的亲本来源突变引起不同肿瘤(圆柱瘤或毛发上皮瘤)的易感性。因此,我们提出亲本来源突变引起的功能丧失具有组织特异性。论文发表在《Human Mutation》23:400. 已申请国家专利。 杂合性丧失(LOH)是最常见的肿瘤抑制基因的二次打击形式之一。LOH除了导致肿瘤抑制基因的失活,是否和肿瘤的临床表型相关? 他们和瑞金医院合作发现胃癌5p15.33区的LOH频率与胃癌类型相关。论文已经在线发表在《Cancer Letters》2005. 4. 发现遗传性牙龈纤维瘤与基因组印迹有关。 我们在两个家系中发现遗传性牙龈纤维瘤受父母传递影响。疾病基因通过母亲传递, 后代有一半人患病,疾病基因通过父亲传递, 后代均表现正常。我们成功地将该疾病基因位点确定在11号染色体。我们对侯选区域若干基因进行突变筛查;同时对于母系遗传家系利用芯片技术进行疾病基因表达谱分析,进一步缩小了侯选基因的范围,并发现位于侯选区域的H19 基因在病灶组织中的表达量与正常牙龈组织存在显著增加,现正对其调控区域进行表观遗传突变检测。同时,尚不能排除其他遗传学改变是这一变化的真正基础,正结合芯片数据进行相关筛查。 5. 在中国三个地区的中国人群发现发现IL-4R一个特定的单体型与哮喘发生相关. 哮喘是最常见慢性疾病。从1990到2004, 哮喘患病率增高75%.全世界有约1.6亿哮喘患者. 我们前期研究发现染色体5q31-33区域可能存在一个哮喘易感基因。我们系统性的对染色体5q31-33区域的细胞因子IL13,IL4,IL5,IL9,IL3,CD14,IL12B基因及IL4R基因的SNP位点与哮喘的相关性进行了检验,发现一个和哮喘相关的单体型,携带该单体型的个体哮喘患病风险增加4-5倍。论文已送 Human Mutation 现已修回。 6.HSF4在晶状体发育中的作用机制研究。 为了研究HSF4在白内障形成中的作用,我们成功建立了HSF4基因剔除小鼠模型。该基因剔除小鼠表现为弥散型白内障,晶状体纤维肿胀,排列不规则,纤维之间的连接松散,且晶状体内可见一部分未彻底消化的残余蓝色细胞核,反应出晶状体内细胞核的降解存在异常。与隐性白内障小鼠(Crygs基因突变导致)杂交,转化为显性,并提前了白内障出现的时间,细胞学的检测实验也验证了这种调节作用的存在,证明了HSF4对晶体结构蛋白的调节作用。另外还证明了对另一类维持纤维形态的中间纤维蛋白(Bfsp)的减少,从而使纤维的结构肿胀不规则;对晶体蛋白的双向电泳的实验表明了蛋白特定剪切修饰的消失,进一步表明了特定的蛋白水解酶系统的缺陷。 7.发现E2F4多态和胃癌易感性相关。 我们用已经抽提好的胃癌病人DNA样本对E2F4基因进行了微卫星检测,正常E2F4编码区存在重复13次的微卫星,编码连续13个丝氨酸,根据报道胃癌病人存在微卫星不稳定性,即微卫星碱基重复次数改变,通过对85对胃癌样本(包括癌组织和癌旁组织)和100个正常人(未发病人群)的血样DNA的测序,以及之后的统计学分析,我们发现存在E2F4微卫星不稳定性的人比正常人患胃癌的危险性高3.11倍,同时我们发现大于80%发生不稳定性的样本,其癌旁组织和癌组织的E2F4的微卫星重复次数是相同的,说明微卫星的不稳定极可能来源于遗传,因此,E2F4的微卫星可以作为遗传性的分子标记物,来预测未发病人群中患胃癌的易感性。论文手稿已完成。 8.定位了数个疾病基因位点。包括耳聋、牙龈纤维瘤、鱼鳞病、汗管角化症等疾病基因位点。 综上所述, 我们发现了三个新的单基因疾病基因,发现两个多基因疾病易感单体型,发表了20多篇SCI论文,申请了两个基因专利,培养了4名博士顺利完成了预期目标。
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