成果名称 ---【 番红霉素的生物合成基因簇 】

基本信息
所属机构
中国科学院上海有机化学研究所
立项名称
抗肿瘤抗生素Saframycin-A的生物合成研究
成果属性
1
主题词
番红霉素;生物合成;基因簇
研究起止时间
2005.10 至2007.02
成果公报内容
番红霉素(Saframycin-A)是由链霉菌S. lavendulae 314产生的具有良好抗肿瘤活性的生物碱(ID50≈5nM),属于四氢异喹啉生物碱家族中一种微生物来源的高活性抗生素。本发明从该链霉菌中克隆了负责番红霉素生物合成的完整基因簇,通过DNA顺序分析和生物信息学分析研究了其生物合成基因簇,结合体内基因敲除、互补和体外生化及基因异源表达研究提出了番红霉素的生物合成模型,为以后的生物化学研究酶催化反应提供了分子水平的遗传基础,为代谢工程搭建了平台。本发明主要内容包括番红霉素的生物合成基因簇的克隆、测序、分析、功能研究及其应用。整个基因簇共包含30个与番红霉素生物合成相关的基因:3个非核糖体聚肽合成酶基因;4个前体分子3-羟基-5-甲基-O-甲基-酪氨酸合成基因;2个肽骨架环合酶基因;7个番红霉素的修饰基因;5个与S-腺苷化甲硫氨酸合成相关基因; 3个调节基因; 2个抗性基因; 4个功能不确定的基因。通过对上述生物合成基因的遗传操作可阻断番红霉素的合成,可使其产量发生改变;还可得到番红霉素的结构类似物。该基因簇可用于四氢异喹啉生物碱家族化合物的基因工程、蛋白表达、酶催化反应等,也可用于寻找和发现用于医药、工业或农业的化合物或基因。该发明新颖性体现在首次克隆、研究了链霉菌中番红霉素生物合成的完整基因簇;创造性体现在根据体外生化实验和体内基因置换/互补相结合提出了番红霉素的生物合成模型,纠正了以往对该家族化合物生物合成的认识;实用性体现在为研究番红霉素类天然产物的生物合成机制提供了分子水平的遗传基础,为代谢工程或组合生物合成得到番红霉素类似物搭建了平台。


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