成果名称 ---【 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法 】

基本信息
所属机构
中国科学院上海有机化学研究所
立项名称
核苷类抗HIV药物阿巴卡韦的研制
成果属性
1
主题词
甲酰氨基嘧啶
研究起止时间
2004.07 至2006.12
成果公报内容
艾滋病(Acquired Immunodefkiency Syndrome,简称AIDS),是由人类免疫缺陷病毒(Human ImmunodefIcier1cy Virus,简称HIV)引起的传染性疾病。艾滋病(AIDS)在世界范围内广泛流行,已引起了世界各国政府和有关国际组织的高度重视,成为重大的公共卫生和社会问题。 近年来,抗AIDS药物的研究发展突飞猛进,目前国外已有十几个药物上市。阿巴卡韦(Abacavir)是一种碳环核苷类HIV逆转录酶抑制剂,由Glaxo Wellcome 公司1998年上市的一种新的抗HIV病毒药物。 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶是合成阿巴卡韦的一个关键中间体,它的产量决定了阿巴卡韦的生产能力。 但合成2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法存在步骤过长,操作不便,产率较低的缺点,因此,需要发展新的方法合成2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。 我们以丙二酸酯和盐酸胍为起始原料,通过改变反应的物料比例,反应时间和反应温度等条件,对此反应体系进行条件优化,以92%的收率得到4,6-二羟基-2氨基嘧啶。随后经过亚硝酸钠先进行硝化,然后在连二亚硫酸钠的条件下,还原得到。在分步反应取得成功之后,考虑到连续化操作会降低生产成本和提高生产效率,成功的在不经分离的情况下,连续反应,提高了反应收率的同时,降低了反应的能耗和污染,简化了实验操作。最后以78%的总收率得到了4,6-二羟基-2氨基嘧啶。 在制备4,6-二氯-5-二甲氨亚甲氨基-2-氨基嘧啶的时候,参考文献,仍选用在Vilsmeier试剂进行氯化,但是我们希望通过对反应体系的优化,选择性的进行胺基的单保护,既避免了操作严格的单水解反应,也能够降低成本和环境污染。通过反应的物料比例,反应溶剂、反应时间和反应温度等条件的优化后,以75%的收率完成了胺基的单保护。 在随后的选择性酸性水解中,通过对此体系摸索后,选择使用廉价易得的醋酸水溶液代替较为复杂的磷酸盐缓冲溶液进行水解,顺利的以63%的收率得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。 至此,我们从易得的丙二酸酯和盐酸胍出发,以36%的总收率得到了2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶,这为阿巴卡韦的成功合成打下了良好的基础。
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